中国专家对罕见病的共识是成人患病率低于50万分之一，新生儿中发病率低于万分之一的疾病。罕见病之所以称之为罕见病，除了发病率低外，还有以下特征：

种类繁多：

目前已公布的罕见病超7000种，加在一起，平均每10万人中有40人可能是罕见病患者。

遗传因素：

约80%的罕见病是由遗传因素引起，呈家族聚集性患病。

儿童多发：

约50%在儿童期发病，且致畸、致残率高。

诊断困难：

罕见病涉及血液、骨科、神经、肾脏、呼吸、皮肤等多个学科。调查表明有64.2%的罕见病患者被误诊过，30%以上的罕见病患者需要5位至10位医生诊治才能确诊。

病情严重：

罕见病大多伴随终身，大约90%的罕见病会发展为危重病例，约30%的患者从确诊到死亡不到5年。

治疗困难：

除了诊断困难，大约95%的罕见病没有明确的、有效的治疗方案，不到1%有药可治，且罕见病药物大多价格昂贵。

罕见病种类？

（十四）遗传性痉挛性截瘫（HSP）

1.发病率：HSP总体患病率约在2/100000—6/100000。爱尔兰的流行病学研究显示，单纯型 AD-HSP 患病率为 1.27/100000。

2.发病机制：神经系统遗传变性病，常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。遗传性痉挛性截瘫4型（HSP4）是最常见的常染色体显性 HSP，占所有 AD-HSP 的 40％—45％，由于SPAST基因缺陷所致的单纯型遗传性痉挛性截瘫。

3.临床表现：HSP通常在青年早期（但1岁至76岁起病均有报道）隐匿起病。主要表现为缓慢进展的双下肢痉挛性瘫痪，查体可见锥体束征（腱反射亢进，踝阵挛阳性、病理征阳性）。双上肢反射也可亢进，但一般不影响上肢活动。超过一半的患者会有下肢近端力弱表现。约 50％的患者查体中可发现双踝音叉震动觉减低（一般不会消失），另约 1/3 的患者有排尿障碍。随着年龄增长，疾病逐渐进展，约 20％的患者最终会丧失行走能力。在同一家系中，携带同一突变的不同患者，临床症状轻重可有较大差异。

4.建议就诊科室：神经内科。

5.建议进一步检查：头MRI、脊髓 MRI、诱发电位检查、肌电图和神经传导速度、基因检测。

（十五）亨廷顿病（HD）

1.发病率：全世界HD的患病率约为 2.7/100000，发病率约为每年 0.38/100000。欧洲、北美、澳大利亚的患病率约为5.7/100000，亚洲的患病率约为0.4/100000。

2.发病机制：HD是常染色体显性遗传病，IT15基因（也称为HD基因或HHT基因）的表达产物为大小约3144个氨基酸的多肽亨廷顿（HTT）蛋白。突变的亨廷顿蛋白含有扩增的谷氨酰胺残基链，病理改变主要局限于中枢神经系统，以尾状核和壳核（新纹状体）萎缩最为突出。虽然目前认为HD的发病与突变HTT蛋白的毒性相关，但该病具体的病理生理学机制尚未明确。

3.临床表现：HD的临床特征表现为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征，通常隐匿起病，缓慢进展。发病年龄从儿童期至79岁不等，最常见于30—50岁，20岁前诊断为此病的患者被称为青年型HD或 Westphal变异型HD，但其所占比例不足全部HD的10％。HD运动障碍的早期表现为舞蹈症，即累及面部、躯干和肢体的快速，不自主，无节律运动；早期异常动作轻微，患者可能难以意识到舞蹈症状的存在，或将舞蹈样动作整合到随意运动中，使得正常动作的控制出现困难或偏差；随着疾病的进展，舞蹈症的范围和程度常逐渐加重，甚至影响膈肌、咽和喉部肌肉，从而产生构音障碍、吞咽困难和不自主发声；疾病晚期舞蹈症常消失，代之以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍；最后常导致卧床。运动保持困难也是该病常见表现，即不能保持某些简单的自主动作，如保持伸舌动作困难等。精神障碍可先于舞蹈症出现，常见症状包括情绪低落、抑郁、易激惹、淡漠和焦虑，也可出现偏执、妄想和幻觉；少见症状包括强迫行为和精神病表现，以上症状多呈进行性加重。认知障碍最主要的特征是执行功能障碍，表现为做决定、执行多重任务和转换认知目标的能力下降。患者通常对其认知缺陷缺乏自知力。记忆减退或丧失多出现在病程晚期，随疾病进展，最终可发展为痴呆。除以上三联征外，眼球运动异常也是亨廷顿病的一个突出表现。早期表现为眼球扫视速度减慢，但眼球追随运动保留；晚期则眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。此外，体重减轻和恶病质也是亨廷顿病的常见特征，患者的不自主运动大量消耗能量可使体重明显下降，而通常无食欲减退。睡眠和（或）性功能障碍也比较常见。青年型HD表现为20岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。运动和认知功能的逐渐恶化会导致显著的并发症，如咽喉部肌肉受累导致吞咽困难，运动障碍、活动减少甚至卧床可导致吸入性肺炎和其他感染、褥疮等。

4.建议就诊科室：神经内科。

5.建议进一步检查：基因检测、头MRI/CT。

（十六）多灶性运动神经病（MMN）

1.发病率：国内外均缺乏准确患病率报道，估计为0.3/100000—3/100000。男性患病率约为女性3倍（2.7:1），儿童极少发病。

2.发病机制：发病机制尚不明确。1/3—2/3的患者发现IgM型抗神经节苷脂（GM1）抗体阳性，推测与抗体攻击郎飞结及结旁结构相关。

3.临床表现：隐袭起病。缓慢发展或阶段性进展，可有长时间的稳定期。任何年龄均可发病，多于50岁前起病（20—70岁）。临床主要表现为多发性单神经病，不对称性上肢远端起病较常见，早期以单侧上肢某一根或多根神经受累多见，表现为相应神经支配区域的肌肉无力，远端为主，可伴有痉挛或束颤。随着病情发展，可以出现肌肉萎缩；病程较长者，可有多个肢体的多根神经受累，受累神经的不对称性可不明显，而呈现为类似多发性周围神经病的分布。患者可有轻微感觉异常的主诉，但缺乏客观感觉受累的体征，病程后期部分患者也可出现部分感觉神经受累。脑神经通常不受累。无上运动神经元受累体征。

4.建议就诊科室：神经内科。

5.建议进一步检查：血和脑脊液抗神经节苷脂抗体（GM1）检查、

肌电图检测、周围神经磁共振、高频神经超声。

（十七）多发性硬化（MS）

1.发病率：发病率和患病率与地理分布和种族相关。高发地区包括欧洲、加拿大南部、 北美、新西兰和东南澳大利亚，发病率为60/100000—300/100000。赤道穿过的国家国家发病率小于1/100000，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/100000。我国属于低发病区。

2.发病机制：病因不明。目前认为MS可能是一种由多种因素共同作用的疾病，在遗传与环境因素影响下，通过自身免疫反应发病，感染、外伤、妊娠、手术和中毒等可为其诱因。

3.临床表现：平均发病年龄为30岁，10岁以下和50岁以上患者少见。女性患病率高于男性，女:男比例为（1.4—2.3）:1。多急性/亚急性起病，具有空间多发和时间多发特点。空间多发指病变部位多发，大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累。时间多发指缓解—复发的病程，由于累及部位广泛，反复发作后可最终致残，甚至致死。临床表现多样，常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。根据病程临床分为 4 型：复发缓解型、继发进展型、原发进展型和进展复发型。

4.建议就诊科室：神经内科。

5.建议进一步检查：脑脊液检查，头颅、脊髓MRI。

（十八）早发型帕金森病（EOPD）

1.发病率：早发型帕金森病较少见，发病率占帕金森病人数的5％—10％，在欧美国家中约为 5％，在日本约占10％。其与晚发型帕金森病相似，发病率随着年龄的增加而增加。

2.发病机制：具有明确的遗传易感性和家族聚集性，多数具有阳性家族史，提示遗传因素在其中起到重要作用。目前已有 20 多个基因明确定位，包括常染色体显性和隐性遗传两种主要遗传方式。常染色体显性遗传基因常见的如 SNCA、LRRK2、UCH-L1、VPS35 等。常染色体隐性遗传基因常见的如 Parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6 等。易感基因：不直接致病，在正常人群中也可检出，但是其存在增加 PD 的发生风险，例如 GBA、maPT、SNCA 等。多个易感基因携带者发生 PD 的风险显著增高，提示多个微效基因的叠加效应。此外，易感基因之间还存在交互作用。

3.临床表现：运动症状与晚发型帕金森病基本相似，包括运动迟缓、震颤、肌强直。治疗后更容易出现左旋多巴诱导的运动并发症。在非运动症状方面，认知功能损害出现较晚，容易发生情绪障碍（如抑郁、焦虑、易激惹等）及行为障碍（如强迫性增加药量、冲动控制障碍、刻板行为等）。除了帕金森病的上述基本特征之外，早发型PD患者常具有一些与特定基因相关的特征。

4.建议就诊科室：神经内科。

5.建议进一步检查：基因检测、头MRI、突触前多巴胺能成像、血液生化检查（铜蓝蛋白、铁蛋白、血常规和涂片）。

（十九）原发性遗传性肌张力不全

1.发病率：原发性肌张力不全的总体患病率约为16.4/100000。不同类型的遗传性肌张力不全的遗传方式、发病率/患病率各不相同。最常见的类型是DYT1型肌张力不全，以德系犹太人患病率最高，约为1/20000 —1/16000，非犹太人患病率约为1/200000。由于肌张力不全的诊断难度较大，目前普遍认为其患病率远远被低估。

2.发病机制：部分遗传性肌张力不全的病因已经明确，例如DYT5型肌张力不全，亦称多巴反应性肌张力不全，是由多巴胺生物合成途径内不同酶的缺陷所致。多数遗传性肌张力不全虽然已经明确了致病基因，但确切的发病机制尚不明确，可能在细胞骨架、跨膜转运、能量代谢等方面存在异常而导致肌张力不全的发生。

3.临床表现：原发性遗传性肌张力不全的核心症状是肌张力不全，主要表现为异常的表情姿势和不自主的动作，多累及头颈部肌肉、躯干肌、肢体的旋前肌、指腕屈肌、趾伸肌和跖屈肌等。随意运动时加重，休息睡眠时减轻或消失，晚期可呈固定扭曲痉挛畸形。感觉诡计（缓解技巧）和动作特异性是肌张力不全的特征性表现。

4.建议就诊科室：神经内科。

5.建议进一步检查：基因检查、脑CT/MRI等。

（二十）进行性肌营养不良

1.发病率：Duchenne/Becker型肌营养不良遗传方式为X连锁隐性遗传，发病率在各个国家、地区和人种间无明显差异，每3600—6000出生男婴中有1例发病。我国的发病率约为1/3853，估算全国患者约70000人。

2.发病机制：Duchenne/Becker型肌营养不良的病因是维持肌肉细胞在伸缩过程中保持肌膜完整性的重要结构蛋白Dystrophin的编码基因（DMD基因）发生致病缺陷，从而导致功能异常，最终造成肌肉进行性破坏。

3.临床表现：Duchenne型肌营养不良在儿童期起病。表现为运动发育轻度迟滞，骨骼肌进行性无力萎缩，影响肢体运动功能，逐渐出现步态异常、上肢活动受限，自然病程常在 10 岁左右丧失行走能力。此后出现脊柱侧弯、关节挛缩、呼吸肌无力、扩张性心肌病，20岁左右因呼吸衰竭、心功能衰竭死亡。查体可见双腓肠肌假肥大，同时可有双前臂及舌肌假肥大，Gower’s 征阳性，腰椎前凸等。Becker 型肌营养不良为同一疾病的相对良性表型，因 DMD 基因功能未完全丧失，所以病情明显轻于Duchenne型肌营养不良。可青年甚至成年起病，部分患者不影响生存期。假肥大体征明显，部分患者在肢体无力尚轻时，先出现明显的扩张性心肌病。

4.建议就诊科室：神经内科。

5.建议进一步检查：血清肌酶、肌红蛋白，基因检测，肌电图，肌肉MR，肌肉活检。

（二十一）脊髓延髓肌萎缩症(肯尼迪病)（SBMA）

1.发病率：肯尼迪病主要在成年男性中发病，女性携带者一般无明显症状。在美国，肯尼迪病的发生率为男性中1/40000，但芬兰西部和意大利报道的发病率更高。尚缺乏肯尼迪病在中国人群中发病率等流行病学数据。

2.发病机制：肯尼迪病的致病基因是位于Xq11-12上的雄激素受体基因，因其第1号外显子N端的一段CAG重复序列异常增多而致病。发病机制尚未完全清楚。

3.临床表现：男性发病，起病隐匿，常见发病年龄为30—60岁。患者常以痛性痉挛、震颤、双下肢无力等症状起病，逐渐出现双上肢无力、延髓部和面部的肌肉萎缩、肌束颤动、构音障碍、吞咽困难、呼吸困难等。可伴有男性乳房发育、生殖功能降低等雄激素受体不敏感表现。约超过 50％的患者存在感觉异常。部分女性基因突变携带者有轻度临床症状，可仅出现痉挛，电生理检查所示慢性失神经改变多轻微。该病进展缓慢，患者通常在病程晚期才出现行走不能，仅有部分患者需要辅助通气，对生存期无显著影响。

4.建议就诊科室：神经内科。

5.建议进一步检查：基因检测，电生理检查，血清肌酶、性激素，肌肉活检，神经活检。

（二十二）脊髓性肌萎缩症（SMA）

1.发病率：SMA发病率为1/10000—1/6000，携带率为 1/50—1/40。中国尚无 SMA发病率的流行病学资料。

2.发病机制：SMA为常染色体隐性遗传。其致病基因SMN1位于 5q13.2，编码运动神经元存活蛋白（SMN）。SMN作为亚单位与Sm蛋白结合，以SMN复合体形式募集Sm核蛋白和小核核糖核酸（snRNAs）组装成核糖核蛋白复合物（snRNPs）。snRNPs 的主要功能是参与pre-mRNA加工，调节mRNA的转运、代谢和翻译。SMN 失功能仅仅特异性影响运动神经元的致病机制尚不清楚。

3.临床表现：患儿临床表现差异性大，发病年龄可以从出生前（宫内发病）开始，表现为胎动减少，也可以在成年后。根据发病年龄、获得的运动功能及病情进展速度，可以将Sma分为4型：（1）SmaⅠ型：又称 Werdnig-Hoffman 病，1/3 患者在宫内表现为胎动减少，出生时为松软儿。患者在6个月内发病，平均发病年龄在生后1个月。表现为全身松软无力，严重肌张力低下。由于舌、面和咀嚼肌无力，大多数患儿出现吸吮和吞咽困难，可见舌肌萎缩和震颤。肋间肌受累可以出现呼吸困难，腹式呼吸。胸部呈钟型外观。下肢较上肢受累重，近端较远端严重。严重躯体中轴部位肌无力使患儿不能控制头部运动，不会抬头或翻身，没有独坐能力。卧位时，双下肢呈髋外展、膝屈曲的蛙腿体位。肌肉萎缩多不明显，部分患儿轻度关节畸形。患儿智力好，腱反射消失，四肢感觉正常。患儿肌无力进行性加重，最终失去所有自主运动能力，鼻饲喂养，反复呼吸道感染而致呼吸衰竭。80％患儿1岁内死亡，很少活过2岁。（2）SmaⅡ型：患儿生后6个月内发育正常，可以获得从卧位到独坐的能力。之后出现运动发育停滞，通常在生后18个月内出现症状，表现为缓慢加重和近端为主的全身性肌无力和肌张力低下，导致运动发育落后。查体可见四肢肌肉无力及舌肌萎缩和震颤，50％患者可见手部震颤。患儿可以独坐，但始终不能独立行走。随着时间推移，出现脊柱侧弯，可快速发展并严重影响呼吸功能。早期可以出现大关节挛缩。一般可存活至10—20岁。智力正常。（3）SmaⅢ型：又称 Kugellberg-Welander 病。生后1年内运动发育正常。从幼儿期至青少年期均可发病，可以获得独立行走的能力。根据发病年龄，该病又可以分为Ⅲa和Ⅲb两个亚型，Ⅲa型发病在3岁前，Ⅲb 型发病在3岁后。50％Ⅲa型患儿在14岁左右失去独走的能力，伤残程度较Ⅲb 型重。患儿肌无力呈缓慢加重，近端肢体为主，早期可以呈节段性分布。预后相对较好，患者可以行走多年，后期可能出现脊柱变形。可以存活至中年，智力正常。（4）SmaⅣ型：又称成人型 Sma。多在30—60岁发病，表现出显著的四肢近端无力，尤其是肢带肌无力，病情进展缓慢，寿命不受影响。

4.建议就诊科室：神经内科。

5.建议进一步检查：基因检测、血清肌酸激酶、肌电图检查、肌肉活检。

（二十三）结节性硬化症（TSC）

1.发病率：可发生在所有人种和民族，男性和女性的发病率无差异，每6000—10000名新生儿中有1名患有TSC。约2/3的TSC患者没有家族史，1/3患者的父母之一也罹患TSC。如果父母之一诊断为TSC，其子女患病概率是50％。

2.发病机制：TSC的主要分子机制是肿瘤抑制基因TSC2失活突变，少数患者有TSC1失活突变。通常，TSC2基因突变患者的病情比TSC1 基因突变重，基因突变的临床外显率几乎达到100％。部分患者检测不到TSC1或TSC2的突变。当TSC1或TSC2基因失活后，过度活化的 雷帕霉素靶蛋白促进细胞新陈代谢、细胞异常增生，导致TSC的发生。

3.临床表现：TSC常表现为多系统受累，其发生发展有一定的阶段性。在胎儿/新生儿期可以出现心脏横纹肌瘤，大部分可自发消退；出生后数月就可出现癫痫症状和皮肤症状；随着年龄的增大，出现肾血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的肿瘤性病变；成年女性肺部容易出现肺部淋巴管肌瘤病（LAM）。脑部病变主要包括脑皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和室管膜下结节等。皮肤病变包括出生后可见的白斑，逐渐生长的面部血管纤维瘤、鲨革斑、甲周纤维瘤及前额斑块等；高达90％的TSC患者有肾脏血管平滑肌脂肪瘤；约50％患者病变累及视网膜，但很少影响视力；约35％女性患者肺部出现LAM；其他如肝脏、胰腺、消化道、骨骼也可以受累，但一般症状较轻。

4.建议就诊科室：神经内科，皮肤科，肾脏内科、呼吸与危重症医学科。

5.建议进一步检查：基因检查，影像学检查。

（二十四）X连锁肾上腺脑白质营养不良（ALD）

1.发病率：男性ALD的发病率为1/21000—1/15500， 而男性ALD和女性杂合子携带者的共同发病率为1/17000。95％的患者为男性，而女性多为杂合子，属于疾病基因突变的携带者。

2.发病机制：由X染色体上（Xq28）ABCD1（adenosine triphosphate-binding cassette D1）基因突变引起，导致过氧化物酶体功能缺失，长链脂肪酸不能被β氧化，大量极长链脂肪酸沉积于大脑白质和肾上腺，导致神经系统功能异常及肾上腺皮质功能减退。

3.临床表现：ALD临床表现多样。典型ALD患者出现中枢神经系统损害和肾上腺皮质功能低下两类症状。神经系统症状和肾上腺皮质功能减退的症状可同时出现或相继出现。少数患者可单独出现。肾上腺皮质功能不全的表现轻重不一。根据发病年龄、受累部位、进展速度等临床表型的差异，ALD 分为 7 型，包括儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型、艾迪生型、无症状型和杂合子型。

4.建议就诊科室：神经内科。

5.建议进一步检查：基因检测，头MRI，血浆促肾上腺皮质激素、血皮质醇、24小时尿皮质醇、24小时尿 17-羟皮质醇水平，肾上腺 CT，极长链脂肪酸（VLCFA），脑组织、肾上腺、周围神经、直肠黏膜等处的病理活检。

如何预防罕见病？

绝大部分罕见病是遗传性疾病，约50%的罕见病在出生时或者儿童期即可发病。罕见病常进展迅速，死亡率高，仅有约1%的罕见病有治疗药物。因此，把好预防关，采取早发现、早干预、早治疗的三级预防策略才是罕见病防治的最佳途径。

一级预防是在婚前、孕前阶段降低罕见病发生风险，内容包括婚前体检、遗传咨询、选择最佳生育年龄、孕前及孕早期保健。

二级预防是通过产前筛查和产前诊断在孕期发现罕见病，预防致死、严重致残缺陷儿的出生。

三级预防是在新生儿及儿童期通过筛查手段早发现、早预防、早治疗，包括新生儿筛查、畸形矫治等，将伤害降到最低。有些罕见病在发病前控制得当，患儿可以像普通孩子一样健康成长。

淮北市人民医院作为全国罕见病诊疗协作网成员单位之一、淮北市罕见病牵头医院，积极配合全国罕见病诊疗协作网开展工作，为24个病种符合条件的疑似患者及其家庭提供免费基因检测，并视病情需要为患者申请罕见病多学科诊疗，制定规范化、个体化的诊疗方案。咨询电话：0561-3055016 联系人：杨主任

罕见病离你我并不遥远，关注罕见病就是关爱我们的未来！